De oorzaak van Sotos syndroom is bij een deel van de kinderen aantoonbaar; het ontbreken van genetische informatie van chromosoom 5. De informatie kan afwezig zijn als gevolg van een verandering (mutatie) in een gen op dit chromosoom of doordat het gebied waarin dit gen ligt afwezig is (deletie). Het Sotos syndroom is al 'aanwezig' in de bevruchte eicel. Het is dus niet veroorzaakt tijdens de zwangerschap of door iets wat de ouders hebben gedaan of hebben nagelaten.
Elke lichaamscel bevat een kern met DNA, de stof waarin alle erfelijke informatie ligt opgeslagen. Het DNA heeft de vorm van in elkaar gedraaide kluwens die men chromosomen noemt. Een lichaamscel heeft 46 chromosomen: twee geslachtschromosomen die bepalen of iemand man of vrouw is en twee maal 22 gewone chromosomen. De zaadcellen en de eicellen hebben ieder 23 chromosomen (1 geslachtschromosoom en 22 gewone). Een eicel en een zaadcel samen hebben daarmee erfelijke informatie van zowel vader als moeder. Op deze 46 chromosomen liggen heel veel genen. Een gen is een stukje DNA met instructies voor het vormen van bepaalde eiwitten. Ieder mens heeft ongeveer 30.000 verschillende genen. De overeenkomstige genen van vader en moeder werken samen.
Sinds de ontdekking van het NSD-1 gen is het mogelijk om bij een deel van de kinderen de diagnose met zekerheid te stellen. Men neemt hiertoe wat bloed af van het kind en isoleert hieruit DNA. Met gerichte technieken onderzoekt men of er sprake is van een mutatie in het NSD-1 gen of dat men de deletie, die maakt dat het gen afwezig is, kan aantonen. Dit laatste lukt niet altijd. Heeft men bij het kind een mutatie of deletie gevonden, dan kan men via een soortgelijk onderzoek bij de ouders onderzoeken of ook al bij een van de ouders sprake is van een verandering. Is de mutatie of deletie bij de ouders niet aantoonbaar dan is de herhalingskans bij een volgende zwangerschap heel klein. Maar wordt bij een van de ouders wel een verandering gevonden dan is er een kans van 50 procent dat ook een volgend kind het Sotos syndroom zal hebben. Bij een volgende zwangerschap is dan eventueel in een vroeg stadium DNA onderzoek van de vrucht (prenatale diagnostiek) mogelijk. Voor nader onderzoek en informatie kunnen ouders via een verwijzing van de huisarts of kinderarts terecht bij de afdeling klinische genetica van een Universitair Medisch Centrum.
Is géén verandering in het NSD-1 gen aanwezig en lukt het niet om een deletie aan te tonen, dan blijft de diagnose geheel gebaseerd op de uiterlijke kenmerken en het beloop bij het kind. Nauwkeurig onderzoek van het kind, de ouders en zo nodig andere familieleden is dan nodig voor een goede erfelijkheidsvoorlichting. Dat kan eveneens het makkelijkst verlopen via een van de afdelingen klinische genetica.